近日，由中山大学附属第一医院陈凌武教授团队参与的亚太等区域培唑帕尼治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者的前瞻性观察性研究：PARACHUTE研究正式发表在BioMed Central Cancer，该研究为首个中国研究中心参与的培唑帕尼IV期研究，探索亚非人群中培唑帕尼一线治疗晚期RCC的真实世界疗效。中国医学论坛报特邀陈凌武教授分享该研究相关成果，解读数据意义。 陈凌武 教授 中山大学附属第一医院 泌尿外科主任、手术麻醉中心主任 教授、主任医师、博士生导师 中华医学会泌尿外科分会（CUA）委员 中国医师协会泌尿外科医师分会 委员 中国医师协会医学机器人医师分会 常务委员 中国研究型医院学会泌尿外科分会 常务委员 海峡两岸医药交流协会泌尿外科专业委员会 副主任委员 广东省医师协会泌尿外科医师分会 主任委员 广东省医学会泌尿外科分会 副主任委员
本研究共分析190例患者临床资料，中位年龄61岁，亚洲人占比最大(70%)， 81%患者为透明细胞型RCC，MSKCC危险分层分别为低危9%、中危47%、高危10%，以及34%患者分层不明。63.2%的患者培唑帕尼起始剂量为800 mg。在145例可评价患者中，中位无进展生存期(PFS)为9.7个月。19%的患者(21/109)培唑帕尼治疗时长≥ 18个月。根据RECIST 1.1标准 , 客观缓解率(ORR)为24% ，44%患者疾病控制，31%患者出现疾病进展。最常见(> 10%)的培唑帕尼相关不良反应(AE)包括腹泻(30%)、手足综合征(15%)和高血压(14%)。
培唑帕尼在国内批准上市时间较晚，国内有关培唑帕尼一线治疗肾癌的临床数据鲜有报道。虽然培唑帕尼III期注册研究(COMPARZ)纳入了约20%的中国晚期肾癌患者，但先前公布的培唑帕尼全球IV期研究(PRINCIPAL)仅纳入4例亚洲患者。在PARACHUTE开展前，亚太、北非和中东地区等区域培唑帕尼注册试验及真实世界数据有限，并且未曾有中国人群的真实世界数据公布， PARACHUTE研究弥补了这一空白。
PARACHUTE是一项前瞻性评估亚太、北非和中东地区培唑帕尼一线治疗mRCC疗效研究，纳入2017年7月至2018年12月期间15个国家共200例初治晚期肾癌患者，我单位入组15例。最终有190例患者纳入分析，随访至2020年1月，中位PFS为9.7个月(图1)，与既往研究相当；客观缓解率(ORR)为24.4%，略低于PRINCIPAL的30.3%以及注册研究的30-35%。分层分析提示低危人群获益最大，ORR可达50%， 2年PFS率超过70%。年龄小于65岁患者获益也优于年龄大于65岁患者，符合临床TKI治疗优势人群特征。安全性方面也与既往研究数据基本一致，最常见的AE(表1)为腹泻(30%)、手足综合征(15%)和高血压(14%)，而大家比较关注的肝毒性发生率较低，1-3级谷丙转氨酶(ALT)/谷草转氨酶(AST)升高总发生率分别为5.3%和5.8%(PRINCIPAL研究为11.1%、7%)，提示亚非人种肝脏对培唑帕尼毒性的耐受、适应与易感性可能与其他人种有差异。
图1. PFS (IMDC分层)
表1.培唑帕尼治疗相关不良反应
本研究中培唑帕尼起始剂量为800 mg的患者仅占比63.2%，而使用培唑帕尼相对剂量强度(RDI, 实际给药剂量强度/标准给药剂量强度)＞85%患者占比48%，均低于PRINCIPAL研究中的84%和58.6%。而本研究发现高RDI(RDI＞85%)与高ORR相关(高RDI vs. 低RDI：32.7% vs.19.2%)，且本研究低危人群占比低(8%)，这可能可以解释本研究ORR率较低的原因。与高剂量伴随高毒性观点相反，本研究中的高RDI组反而观测到更少的AE，但因为没有公布两组间患者基线资料，推测可能原因是高RDI组中一般状况好的患者占比更高，以及高缓解率可能缓解了肿瘤相关症状。
统计分析培唑帕尼进展后的药物选择分布比例：免疫治疗（纳武利尤单抗）为40%，依维莫司及阿昔替尼各为25%，其他TKI药物（如cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼）占比10%，反应了真实世界中培唑帕尼进展后以接受免疫单药及其他TKI药物治疗为主。本研究的局限性在于为非设盲的对照研究，不可避免存在选择偏倚。
本研究主要报道了培唑帕尼一线治疗的短期获益和耐受性，总体来说与以往关键研究结果基本一致，证明不同人种之间培唑帕尼具有相似的疗效和安全性特征，为中国患者一线应用培唑帕尼增加了真实世界循证医学证据，增加临床信心。由于生存数据尚未成熟，文章未见长期生存数据报道，有待该结果公布。
当前国内外各大指南推荐的晚期肾癌的药物一线治疗方案主要为两类，一个是靶向单药，一个是免疫联合靶向，虽然联合方案疗效突出，但相应的不良反应发生率也较高，且国内尚无免疫抑制剂批准用于肾癌治疗，基于国情，靶向单药在肾癌一线治疗中仍是首选推荐之一。由于RCC基因组学改变复杂多样，且大部分为抑癌基因失活，目前肾癌精准治疗尚难以实现。临床上肾癌患者的治疗选择仍主要依据IMDC或MSKCC危险分层：低危患者使用单药TKI可获得媲美联合治疗的长期生存获益；高危患者使用联合治疗方案生存获益更大；而中危患者占比最大，治疗选择在临床上比较有争议，其中一部分适合TKI单药，但如何筛选出适合TKI单药的患者还是个难题。部分研究如PRINCIPAL显示合并一个危险因素的患者使用培唑帕尼预后优于合并两个危险因素患者。除此以外，还要综合考虑合并的疾病，转移灶的部位、数量以及经济条件等等。获批一线治疗的TKI药物中，培唑帕尼生存获益与舒尼替尼相仿，但两种药物的AE谱不同，也需要根据患者基础疾病状态等选择合适的药物。肾癌精准治疗虽无法实现，但可以做到肾癌个体化治疗。
小结
参考文献
Erman Mustafa et al, Prospective observational study on Pazopanib in patients treated for advanced or metastatic renal cell carcinoma in countries in Asia Pacific, North Africa, an Middle East regions: PARACHUTE study. BMC Cancer (2021) 21:1021
